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Quando sospettare | prove allergiche | antibiotici | FANS | contrasto radiografico | anestetici locali | anestesia generale | altri farmaci | aditivi | omeopatia ed erboristeria | consigli pratici Reazioni avverse a farmaci Con l’aumento del consumo dei farmaci si è verificato parallelamente un aumento delle reazioni avverse a farmaci (RAF). Queste reazioni sono così numerose da costituire uno dei maggiori problemi di salute pubblica nei paesi industrializzati; si calcola che il 2-8% della popolazione (secondo vari studi) abbia presentato RAF e che il 3-5% dei ricoveri ospedalieri siano da mettere in correlazione con RAF, mentre il 15-30% dei pazienti ospedalizzati per altri motivi presentano nel corso della degenza reazioni da farmaci. Tra i fattori di rischio bisogna considerare il sesso (più frequente nelle donne) e l’età (rara nei bambini e negli anziani, più frequente tra i 20 e 40 anni). La presenza di altre allergie (oculorinite, asma, allergia alimentare) non sembra costituire un fattore di rischio: però in caso di reazione sembra condizionarne una maggiore gravità. E’ importante imparare a leggere le schede informative dei farmaci. Nella confezione di ogni farmaco è contenuta una scheda informativa dove sono indicati, oltre alla composizione del farmaco (molecola/e farmacologicamente attiva/e ed eccipienti), al tipo di attività, alle dosi, al modo e ai tempi di somministrazione, anche avvertenze comprendenti controindicazioni, precauzioni d’impiego, possibili interazioni e la descrizione di eventuali reazioni avverse (RAF) segnalate.
Le reazioni avverse da farmaci possono essere distinte in: Reazioni prevedibili che sono dose-dipendenti, piuttosto frequenti e nella maggior parte dei casi di modesta gravità e si distinguono a loro volta in:
Reazioni imprevedibili che sono in genere indipendenti dalla dose (possono verificarsi anche con dosi molto piccole), sono meno frequenti ma possono provocare quadri clinici anche molto gravi e talvolta mortali. Si distinguono:
Qualunque farmaco può essere responsabile di reazione avverse ma soltanto una quota molto limitata di RAF (6-14%) è causata da meccanismi di tipo allergico. E’ importante distinguere tra reazioni allergiche ed effetti collaterali e secondari, poiché spesso i pazienti giungono all’osservazione dell’allergologo lamentando reazioni a tipo risentimento gastrico da aspirina o altri FANS, candidosi da antibiotici ecc. Il ministero della Sanità ha istituito un dipartimento per la valutazione dei medicinali e per la farmacovigilanza al quale devono essere segnalate dal medico o farmacista su apposite schede tutte le sospette reazioni avverse a farmaci. Con cadenza bimestrale viene inviato ai medici un bollettino di informazione sui farmaci dove sono segnalati anche gli aggiornamenti di farmacovigilanza. Esiste anche un sito internet : www.farmacovigilanza.it
Sintomatologia da RAF Le manifestazioni cliniche delle reazioni avverse a farmaci sono molteplici, ma le più frequenti sono quelle classiche dell’allergia/pseudoallergia come orticaria, angioedema, asma, shock anafilattico. Frequenti anche eruzioni cutanee diffuse morbilliformi o scarlattiniformi, maculo-papule, dermatite da contatto, eritema fisso, fotodermatiti, porpora/vasculite. Rare ma gravi le sindromi di Lyell o "necrolisi epidermica tossica" con bolle simili a quelle delle ustioni (con elevata mortalità se diffuse su ampia superficie corporea) e la sindrome di Stevens-Johnson o "eritema multiforme" con eruzioni cutanee a coccarda ed ulcerazioni della mucosa orale, genitale o anale. Altre manifestazioni si possono presentare a carico del sangue con riduzione del numero dei componenti corpuscolati determinando diminuzione di globuli rossi e/o piastrine e/o globuli bianchi. Sono segnalate inoltre reazioni a carico del fegato, reni, polmoni, piccoli vasi sanguigni (vasculiti), malattia da siero, malattie autoimmuni e febbre da farmaci.
Quando sospettare una reazione allergica da farmaci La diagnosi di allergia da farmaci è un problema complesso per le scarse conoscenze sui meccanismi patogenetici e sui metaboliti attivi derivanti dai farmaci, spesso responsabili delle reazioni allergiche. L’anamnesi (raccolta della storia clinica) è fondamentale: tra i dati anamnestici suggestivi per una reazione allergica a farmaci sono da ricordare i seguenti:
Da evitare assolutamente l’abitudine di gettare via la confezione senza annotare il nome commerciale del farmaco ed eventualmente la composizione chimica: è il modo più frequente per andare incontro ad una nuova reazione con la stessa molecola, magari con un nome commerciale diverso.
Se il paziente presenta una sintomatologia insolita dopo aver assunto un farmaco deve informare il medico annotando:
Se la reazione è avvenuta durante un ricovero ospedaliero sarà necessaria la fotocopia della cartella clinica e se è avvenuta durante un’anestesia generale anche della fotocopia della cartella anestesiologica. Il medico determinerà in base a quanto riferito se i sintomi indicano una sospetta reazione allergica e potrà inviare il suo paziente dallo specialista allergologo con una congrua documentazione per eventuali ulteriori accertamenti.
Prove allergologiche disponibili per la diagnosi di allergia a farmaci Non è facile porre diagnosi certa di allergia a farmaci: talvolta la storia clinica non è sufficiente ad attribuire una reazione ad un farmaco e per confermare il sospetto spesso non sono disponibili test diagnostici. Esistono, purtroppo, pochi test cutanei e di laboratorio e sono attendibili solo per un numero molto limitato di farmaci.
I test cutanei I test cutanei utilizzabili sono il prick test (una goccia di soluzione del farmaco è posta sulla cute dell’avambraccio che viene punta con un ago od una lancetta), l’intradermoreazione (si inietta nel derma con una siringa una piccola quantità di soluzione del farmaco) ed il patch test (il farmaco in idoneo veicolo viene posto sulla pelle sotto un cerotto, per 48-72 ore; è la metodica comunemente impiegata per la diagnostica delle dermatiti da contatto). Il prick test e l’intradermoreazione sono attendibili esclusivamente per quei farmaci che provocano reazioni allergiche "vere" cioè dovute ad un meccanismo immunologico mediato da anticorpi IgE (reazioni immediate). Per i betalattamici (antibiotici della famiglia delle penicilline) i test cutanei opportunamente eseguiti sono altamente predittivi, a meno che non siano passati diversi anni dalla reazione avversa. Infatti le IgE specifiche, dopo un iniziale incremento, tendono a diminuire e quindi a scomparire, prima dal siero e poi anche dai mastociti cutanei, con velocità diversa da paziente a paziente. In questi casi è preferibile evitare i betalattamici ed impiegare antibiotici alternativi.Esiste un potenziale rischio dei test cutanei: assai raramente possono provocare, in soggetti molto sensibili, reazioni generalizzate. Reazioni mortali sono state descritte in casi eccezionali, in particolare con il pomfo di prova o quando i test cutanei non sono stati effettuati seguendo le regole della prudenza e cioè:
Nella pratica clinica Il Memorandum sulla diagnosi di allergia/intolleranza a farmaci della Società Italiana di Allergologia ed Immunologia Clinica consiglia di effettuare i test cutanei, con i farmaci per i quali essi sono attendibili, solo nei casi in cui non esistano farmaci alternativi per la patologia in atto o per il particolare paziente e solo al momento in cui sia necessaria la somministrazione del farmaco. Queste indicazioni però limiterebbero a casi rarissimi l’effettuazione dei pochi test cutanei predittivi (essenzialmente quelli con antibiotici betalattamici), privando così molti pazienti di una importante famiglia di antibiotici efficaci, non tossici ed a basso costo. Ciò vale in particolare per i betalattamici (antibiotici della famiglia delle penicilline) poiché l’80% dei soggetti che riferiscono nella storia clinica delle reazioni avverse a questi antibiotici presentano poi prove cutanee negative e tollerano questi antibiotici. E’ importante tuttavia evitare i test cutanei nei casi di gravi reazioni avverse chiaramente secondarie a terapia con un betalattamico; può essere utile inoltre la ricerca delle IgE specifiche nel siero in modo da evitare le prove cutanee se il test di laboratorio è positivo.
Per operare nel massimo rispetto della sicurezza del paziente i test devono essere prescritti ed eseguiti da allergologi esperti nelle reazioni avverse a farmaci ed in ambiente ospedaliero, dove siano disponibili tutte le attrezzature necessarie per affrontare situazioni di emergenza.
Deve essere sempre evitata la procedura del cosiddetto "pomfo di prova" (intradermoreazione con farmaco non diluito) in quanto la negatività della prova non esclude la possibilità di ipersensibilità clinica, una falsa positività del test può privare il paziente di un farmaco potenzialmente utile ed infine il test può presentare elevati rischi per il paziente, soprattutto se non si provvede a diluire il farmaco e non si effettua precedentemente il prick test.
Test di laboratorio Il dosaggio delle IgE specifiche è di validità limitata, essendo la sensibilità inferiore rispetto a quella dei test cutanei. Può essere utile come screening che preceda i test cutanei, per i betalattamici e per i farmaci ad alto peso molecolare e quando non sia possibile o prudente effettuare prove cutanee. Per la diagnosi di reazioni da farmaci non IgE mediate soprattutto per le forme ematologiche sono disponibili, in rari centri spacializzati, altri test in vitro. Di altri test si attendono ancora conferme circa la sensibilità e la specificità diagnostica.
Test di tolleranza Il test di tolleranza consiste nella somministrazione orale di un farmaco, iniziando a bassi dosaggi (1/100 o anche 1/1000 della dose terapeutica) ed aumentando la dose ad intervalli di tempo prestabiliti in base alla storia clinica del singolo paziente. Non si esegue per i farmaci per i quali la storia dimostri una sicura o fortemente sospetta reazione ma va utilizzato per identificare un farmaco alternativo, scegliendolo tra quelli con molecola o con meccanismo d’azione (vedi FANS) diversi da quelli del farmaco che ha provocato la reazione avversa.
Il test di tolleranza va eseguito sempre in ambiente ospedaliero, sotto costante controllo di un allergologo esperto in reazioni avverse a farmaci, e con la pronta disponibilità di rianimatori, in considerazione della possibile gravità delle reazioni.
Il paziente che esegue il test di tolleranza non deve, di norma, assumere antistaminici da almeno 7 giorni, deve aver consumato un pasto leggero e le sue manifestazioni cliniche devono essere in fase di remissione (es. in caso di asma il VEMS deve essere > 70% del predetto)
E’ necessario inserire sempre un placebo, all’inizio ed eventualmente tra una dose e l’altra. Le reazioni soggettive riferite al placebo sono frequentissime!
Tabella riassuntiva dei test attendibili per la diagnostica di allergia a farmaci
Gli antibiotici sono responsabili del maggior numero (40%) delle reazioni allergiche e pseudoallergiche da farmaci. Il maggior numero di reazioni, oltre il 60%, si verificano con i beta-lattamici (penicilline naturali e semisintetiche, cefalosporine) seguiti da sulfamidici, tetracicline, eritromicina, ecc. Si ricorda che i test per antibiotici sono da eseguire nei casi in cui esiste una storia positiva di reazione a quell’antibiotico con sintomi non gravi, oppure storia negativa per quel farmaco ma c’è rischio per possibile cross-reattività (es. anamnesi positiva per reazione a cefalosporine deve essere trattato con penicilline o aminopenicilline). Se la reazione è stata grave (reazioni respiratorie, cardiovascolari, tipo Lyell, tipo Stevens-Johnson) oppure chiaramente provocata da un farmaco noto è prudente evitare le prove cutanee e ricorrere ai test di laboratorio, anche se sono meno sensibili. Infine è opportuno ricordare che solo per pochi antibiotici esistono test diagnostici attendibili.
Betalattamici (penicillina e derivati) Le cutireazioni (prick e intradermo) sono il cardine della diagnosi e possono essere affiancate, ma non sostituite dal dosaggio delle IgE specifiche in vitro. Vanno riservate alla competenza dell’allergologo esperto in reazioni allergiche ai farmaci ed in ambiente ospedaliero. Si pratica inizialmente il prick con il PPL (penicilloilpolilisina) diluito e intero e si prosegue con l’intradermo a dosi scalari crescenti solo se il prick risulta negativo. Si procede in caso di negatività con il prick e l’intradermo con i MDM (miscela di determinanti minori). E’ necessario inoltre praticare anche cutireazioni con aminopenicilline (ampicillina e amoxicillina) e cefalosporine (data l’importanza dei determinanti antigenici delle catene laterali) alle opportune diluizioni, quelle cioè che non provocano reazioni irritative nei soggetti di controllo. Per quanto riguarda la diagnostica di reazioni ritardate (rash maculo papulosi soprattutto da aminopenicilline) è opportuno valutare una tardiva positivizzazione dell’intradermoreazione ed affiancare a queste cutireazioni anche il patch test. In caso di reazione avversa dubbia e non grave con un betalattamico e prove cutanee negative, è indicato un cauto test di tolleranza, sempre per via orale ed in ambiente ospedaliero. E’ da segnalare la possibilità di allergia crociata, pur non in tutti i casi, tra betalattamici. Anche se le cefalosporine di ultima generazione presenterebbero una minor cross-reattività con gli altri betalattamici, il loro uso in linea di massima va sconsigliato ai pazienti con allergia alle penicilline.
Sulfamidici Non esistono prove cutanee e di laboratorio predittive: unico test eseguibile resta quello di tolleranza. Sono previsti test di tolleranza rapidi per i pazienti affetti da AIDS con reazione a sulfamidici che necessitano urgentemente di tale farmaco per la terapia delle infezioni.
Altri chemioantibiotici: Nel caso sia indispensabile l’uso di un farmaco per un’anamnesi di reazioni lievi o dubbie si può effettuare il test di tolleranza; in caso di reazioni gravi all’anamnesi non si deve ricorrere ad alcun test di provocazione.
Reazioni da aspirina ed altri FANS Le reazioni avverse da aspirina (acido acetilsalicilico o ASA) e FANS (farmaci antiinfiammatori non steroidei) colpiscono, secondo le diverse segnalazioni, dallo 0,3 al 9% della popolazione generale. Queste reazioni consistono in manifestazioni cliniche quali asma bronchiale, orticaria, angioedema (gonfiore, soprattutto di labbra, palpebre, lingua, genitali), edema della glottide (con difficoltà a deglutire e respirare e voce rauca), e in alcuni casi shock anafilattico. Anche se le modalità di presentazione di tali reazioni mostrano strettissime analogie con la sintomatologia di altre sindromi a dimostrata etiopatogenesi allergica, un meccanismo IgE mediato non è mai stato dimostrato, tranne che per alcuni casi di reazione ai pirazolonici. Per tali motivi queste reazioni vengono classificate come pseudo-allergiche, anche se più comunemente si parla di “intolleranza”. Le reazioni di tipo respiratorio si manifestano per lo più in pazienti con sintomi inquadrabili nella "triade dell'aspirina" (associazione di asma, poliposi nasale e intolleranza all'aspirina e ad altri FANS). Si stima che più del 19% degli adulti con asma e oltre il 40% di quelli con polipi nasali o sinusite cronica sono anche intolleranti all'aspirina.
Trattandosi di reazioni pseudo-allergiche (non mediate da anticorpi IgE o da altri meccanismi immunologici), per la diagnosi non sono affidabili né i test cutanei né quelli in vitro; l’unico metodo valido è il test di tolleranza con assunzione orale in ambiente specialistico ospedaliero di farmaci antiinfiammatori "alternativi" (generalmente sono meglio tollerati nimesulide, meloxicam e coxib) per fornire al paziente un farmaco in caso di necessità.
In caso di intolleranza all’aspirina o ad altri FANS si consiglia di:
L' ASA è contenuto naturalmente in numerosi alimenti:
Reazioni a mezzi di contrasto radiografici La maggior parte dei mezzi di contrasto radiografici (MCR) contengono anelli benzenici iodati. I MCR ionici provocano reazioni lievi senza conseguenze cliniche nel 5-8% dei soggetti ai quali sono somministrati, reazioni gravi in 1/10.000, reazioni mortali in 1/40.000 – 1/80.000; con l’uso dei MCR non ionici le percentuali di reazioni avverse si sono dimezzate.
Le reazioni causate dai mezzi di contrasto possono essere: lievi
moderate
gravi
La maggior parte delle reazioni sono autolimitanti e rispondono prontamente alla terapia con adrenalina e antistaminici, esiste tuttavia la possibilità di reazioni fatali che compaiono spesso entro il primo minuto dall’iniezione. Sono da considerare categorie con rischio di reazione avversa superiore alla popolazione generale i soggetti con pregresse reazioni da MCR ed inoltre quelli affetti da:
Non è documentato che i soggetti con allergie di altro tipo (oculorinite, asma, allergia alimentare) siano più suscettibili del resto della popolazione alle reazioni da MCR; tuttavia un’eventuale reazione avversa potrebbe assumere carattere di maggiore gravità. Non esistono test preventivi
Nella necessità di eseguire indagini radiologiche con mezzi di contrasto nei soggetti che hanno avuto precedenti reazioni:
Profilassi farmacologica (schema secondo Sullivan, 1988 modificato)
Si consiglia di sospendere temporaneamente l’eventuale terapia con farmaci beta bloccanti prima dell’esame. Reazioni avverse ad anestetici locali Reazioni allergiche (dipendenti da un meccanismo immunologico) da anestetici locali sono eccezionali e possono provocare orticaria, angioedema, broncospasmo e shock anafilattico. Nella stragrande maggioranza dei casi le reazioni sono dovute a effetti collaterali, raramente di tipo tossico. Le reazioni avverse agli anestetici locali sono state attribuite in parte anche ad altre sostanze con le quali vengono associati nelle preparazioni commerciali, come vasocostrittori simpaticomimetici (adrenalina ed altri) e conservanti (parabeni e solfiti). Reazioni psicomotorie sono frequenti e sono dovute a riflessi vagali (reazioni "vaso-vagali") con riduzione della frequenza cardiaca, pallore, sudorazione, lipotimia, ipotensione, oppure a stimolazione del sistema simpatico con comparsa di palpitazioni, tremori, difficoltà respiratorie, iperventilazione, agitazione, sudorazione. Reazioni tossiche possono dipendere da sovradosaggio o da intolleranza individuale e provocano eccitazione, euforia, agitazione psicomotoria, nausea, vomito, disorientamento fino a convulsioni. L’atopia non rappresenta un fattore di rischio superiore rispetto alla popolazione generale, pertanto non è razionale eseguire il test negli allergici in assenza di precedenti reazioni da anestetici locali.
Gli anestetici locali si dividono in due gruppi: esteri e amidi. Esteri
Amidi
° anestetici per uso iniettivo
Si possono effettuare test cutanei mediante prick e intradermoreazione e test di tolleranza, riservandoli solo ai casi nei quali ci siano state precedenti reazioni. L’anestetico locale alternativo viene scelto fra quelli appartenenti al gruppo delle amidi in quanto responsabili con minor frequenza di sensibilizzazioni, anche nel caso in cui non si conosca l’anestetico responsabile di precedente reazione. Il test deve essere eseguito sempre con anestetico senza vasocostrittore. La negatività del test cutaneo non esclude completamente la possibilità di reazioni diverse da quelle IgE mediate, anche se molto rare: per questo motivo al test cutaneo deve seguire sempre il test di tolleranza per via sottocutanea.
Reazioni avverse durante anestesia generale L’ incidenza delle reazioni allergiche durante anestesia generale è aumentata negli ultimi anni: alcuni studi riferiscono lo 0,7%; la frequenza di shock anafilattico è stimata da 1:5.000 a 1:10.000 anestesie. Non sempre è facilmente identificabile il farmaco responsabile di reazione in corso di anestesia a causa della contemporanea somministrazione di molti farmaci: è fondamentale nel sospetto di reazione avere a disposizione la copia della cartella anestesiologica per una attenta valutazione della sequenza di somministrazione dei farmaci e della comparsa della sintomatologia. I farmaci responsabili del maggior numero di reazioni sono i curarizzanti o miorilassanti, seguiti da anestetici generali ed oppiacei; anche il lattice è stato segnalato come causa frequente di reazione; infine anche gli antibiotici (spesso somministrati endovena subito prima di un intervento chirurgico), le benzodiazepine, i mezzi di contrasto radiologici, i succedanei del plasma, , ecc. possono essere responsabili di reazioni.
Reazioni ad anestetici endovenosi Anestetici endovenosi e oppiacei sono responsabili del 3,6% e 1,7% rispettivamente dei casi di anafilassi. I test diagnostici, da eseguire in ambiente ospedaliero protetto in pazienti con precedenti reazioni ad anestetici, sono il prick test seguito dall’intradermoreazione. Il test di tolleranza è preferibile venga effettuato al momento dell’impiego del farmaco.
Reazioni a miorilassanti La succinilcolina è il farmaco più frequentemente responsabile di reazioni avverse seguito da vecuronio, pancuronio, atracurium e gallamina. I test cutanei sono da praticare solo in pazienti con anamnesi positiva per precedenti reazioni con le stesse modalità descritte per gli anestetici.
Reazioni da latice di gomma (vedi anche: allergia al lattice) Come regola generale uno screening per allergia ad anestetici generali dovrebbe includere sempre un test cutaneo per latice e dosaggio di IgE per ossido di etilene
Ogni volta che si introducono nell’organismo sostanze estranee farmacologicamente attive è presente il rischio di reazioni avverse. La frequenza con la quale i singoli farmaci provocano reazioni avverse non prevedibili varia moltissimo da farmaco a farmaco. Sono descritte con relativa frequenza:
Sindromi allergiche da anticonvulsivanti (antiepilettici) Sostenute soprattutto da fenitoina (dal 5 al 19% dei pazienti), fenobarbital (4%), carbamazepina (3-5%). Non sono disponibili test cutanei né di laboratorio. E’ attendibile solo il test di provocazione/tolleranza.
Reazioni da eparina calcica Sono in genere reazioni allergiche di tipo ritardato con quadri cutanei quali orticaria, eritemi, ecc. Sono possibili in caso di necessità test cutanei ed eventuale desensibilizzazione.
Insulina Reazioni allergiche clinicamente significative all’insulina non sono frequenti considerando che milioni di diabetici ogni giorno e più volte al giorno ricevono insulina. I test cutanei e di laboratorio sono attendibili. Sono previsti schemi di desensibilizzazione con insulina, in caso di allergia di tipo immediato (IgE-mediata).
Vaccini Raramente i vaccini provocano reazioni allergiche, talvolta reazioni avverse possono essere dovute alla presenza in tali presidi farmacologici di:
Reazioni avverse da additivi Di fronte a reazioni indesiderate da farmaci si è soliti attribuire la causa al principio farmacologico attivo, tuttavia molti farmaci, soprattutto orali, di comune impiego contengono additivi (coloranti, conservanti, aromi) che possono essere causa piuttosto frequente di reazioni pseudoallergiche. Additivi si considerano "tutte quelle sostanze, prive di valore nutritivo, non consumate come alimento in sé e non normalmente usate come ingrediente tipico dell’alimento, aggiunte intenzionalmente per uno scopo tecnologico (anche organoletttico) nel corso della fabbricazione, lavorazione, preparazione, confezione, imballaggio, che si ritrovano nell’alimento o nei suoi sottoprodotti divenendone un componente a tutti gli effetti". L’unico test attendibile per la diagnosi i intolleranza ad additivi è il test di provocazione, previa scomparsa dei sintomi con dieta di eliminazione. La classificazione degli additivi è in base alla loro funzione (ogni addditivo ha una sigla formata da un numero generalmente preceduta dalla lettera E) Un esempio di classificazione è il seguente (da Vieurucci e coll.): Conservanti
Antiossidanti
Coloranti naturali
Aromi
Emulsionanti
Addensanti
Dolcificanti
Coloranti sintetici
Quadro riassuntivo Coloranti: E102, E127, E110, E160 sono contenuti in:
ed anche in:
Conservanti: E222 si trova in:
ed anche in:
Reazioni avverse da rimedi omeopatici ed erboristici Negli ultimi anni anche in Italia si sta diffondendo la medicina complementare, cioè la possibilità di curarsi con terapie cosiddette "naturali" in contrapposizione ai farmaci utilizzati dalla medicina ufficiale (medicina "allopatica"). Si ritiene che in Italia, anche se non esistono dati ufficiali, almeno 2 milioni di persone si curino con la fitoterapia. Reazioni tossiche e allergiche possono, tuttavia, essere causate dai rimedi "naturali". Spesso tali reazioni sfuggono all’attenzione del medico perché talvolta sono considerate "reazioni di adattamento al farmaco"; in altre occasioni l’assunzione di farmaci alternativi non viene riferita, perché vengono considerati naturali e quindi privi di effetti avversi; inoltre non sempre sono segnalati i componenti presenti nel preparato.
Consigli:
Consigli pratici nelle reazioni avverse da farmaci
Pagina aggiornata il 28/06/2009
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